O museu surgiu nos anos 60 da ideia do Padre Antenor Salvino de Araújo, inicialmente com a denominação de “Museu Pena de Ouro”, em homenagem ao Senador do Império, Padre Francisco de Brito Guerra, fundador e professor da primeira Escola de Latim do Seridó.
O atual prédio do Museu do Seridó com ato de doação feito pelo Patrimônio Municipal, através da Lei no 486 de 13 de janeiro de 1973, por iniciativa do então Prefeito Municipal de Caicó, Francisco de Assis Medeiros teve sua sede transferida para o prédio do antigo Senado da Câmara e Cadeia Pública da Vila do Príncipe, construção finalizada em1812.
Com a criação do Centro Regional de Ensino Superior do Seridó e o funcionamento do Curso de História, a Diocese de Caicó transferiu a posse e a administração do acervo àUFRN, em 22 de maio de 1981.